2002年，乔·曼根尼罗初登大银幕，在《蜘蛛侠》中扮演弗拉什·汤普森一角。2007年，乔又在《蜘蛛侠3》中再度出演该角。2010年，乔·曼根尼罗在美剧《真爱如血》中扮演狼人阿尔西德。2012年，乔与查宁·塔图姆等搭档出演喜剧片《魔力麦克》 。2021年3月18日，主演的科幻动作片《扎克·施奈德版正义联盟》上映。