汤姆·赫兰德饰演的机灵寻宝者内森·德雷克，被迫与老江湖维克多·苏利文（马克·沃尔伯格 饰）联手，追寻麦哲伦遗失的惊天秘宝。这场本以为简单的冒险，迅速升级为一场横跨全球的亡命角逐。冷酷的蒙卡达（安东尼奥·班德拉斯 饰）及其家族势力紧追不舍，宣称自己才是宝藏唯一的主人。价值50亿的黄金背后，更隐藏着内森兄长失踪的真相。两个互不买账的搭档，必须在破解古老谜题的同时学会彼此信任，否则不仅与财富失之交臂，更将葬身于这场跨越500年的致命游戏。