十九年后，印第安纳·琼斯再度出山，只为将神秘的水晶骷髅头骨送回失落古国。传说归还圣物者将获得神赐之力，而他的老友奥克斯在发现头骨后竟突然疯癫，落入苏联特工之手。冷酷的女间谍艾瑞娜痴迷于这股力量，胁迫琼斯深入亚马逊丛林，寻找传说中的黄金城。密林之中，沼泽、食人蚁、土著围攻与苏军追兵接踵而至。当他们终于闯入密室，等待他们的却是超乎想象的奇异景象……真相与代价，才刚刚揭开。